李斯死后，二世派往三川郡调查李由的使者方归。使者向赵高报告说三川郡失守，李由已被楚国的义军杀死。赵高向二世说，李由死于与义军的分赃不均，二世对此深信不疑，更加痛恨李斯父子，改封赵高为中丞相，至此赵高终于迈入了大秦朝的政治中心，更加游刃有余的施展他的政治抱负。
赵高得到加封的第一日，即来到太史令府，希望从这里找到多年来盘旋在他心头的一个疑惑，那就是当年长平之战向秦军出卖赵军进攻机密的人到底是谁？如果此事确如括堂兄猜测的那样，作为战胜方的秦国，一定会记录于史册。赵高从秦昭襄王即位开始，一直翻到昭襄王薨，关于长平之战的记录只有寥寥数笔，根本没有提及何人向秦国泄密，不由大失所望，于心中暗叹：“看来括堂兄要永远背负犬子的骂名矣！”
公元前208年9月，秦将王离兵围钜鹿。次年，章邯修筑市道连到黄河，通过市道给王离运送军粮，王离的部队粮食充足，便加紧攻势攻打钜鹿。钜鹿城内粮食耗尽，士兵人数大幅度减员，张耳多次派人向陈余求援，陈余畏惧秦军攻势，不敢前去救援。这时，又一位重要的历史人物登上舞台，他就是项羽。项羽是楚国名将项梁之侄，目生双朣，自幼习读兵书，有举鼎拔山之力，万夫不挡之勇。
项梁兵败定陶，死于章邯之手以后，楚怀王封项羽为上将军，命其统军前往钜鹿救援张耳。项羽率兵一渡过黄河，便凿沉所有船只，砸破所有炊具，焚毁营房，每个士兵只带三天的干粮与王离所率的秦军决战。经过九次的殊死交锋，义军大破秦军，俘获秦军主将王离，杀死苏角，又把章邯的部队打得节节败退。项羽声名鹊声，成为关东义军中的核心首领。与此同时，沛公刘邦的起义队伍也壮大到十万人，刘邦挥师西指，逼近武关。
在这种形势下，赵高最担心的是章邯撤回自己的部队，弃关东之地而退守关中，那样一来，秦军使可凭借崤山之险阻止义军西进，秦国便可守住祖宗基业，天下又将回到七足鼎立的局面，自己的诛秦计划就会全部落空。为了给关东义军足够的进攻时间，赵高一面扣留章邯报给二世的告急文书，一面迷惑二世说：“章邯的部队在前线奋勇杀敌，收复关东诸多失地，反贼再难以形成气候矣。”二世闻之，心情大悦，每日留于宫中，与后妃们宴饮为乐。
赵高怕朝中大臣泄露秦军战败机密，向二世献退守关中之策，想出一个绝佳的计策，以使群臣缄口，不敢向二世进言。
一日早朝，赵高从家中牵出昔日在湘山所救白鹿，来到朝堂，毕恭毕敬的对二世言：“陛下，老臣昨日得一骏马，不敢私自享用，特贡献与陛下。”
二世纵然昏庸，然马和鹿还是分得清的，他笑着对赵高说：“卿差矣，此明明是鹿，何来是马？”
赵高也笑道：“是陛下错矣，这是匹马，哪里是鹿？鹿哪有白色的？”
二世开始怀疑自己的眼睛出了问题，问站在身边的太监，太监晓得赵高的用意，便对二世说：“陛下，这的确是匹马，不是鹿。”
二世这时有些发懵，用征询的目光望着其他的大臣。大臣中有耿直的，说这是鹿，不是马，也有聪明伶俐的，站在赵高的一边，说是马，不是鹿。一刹时把朝堂上搞得如菜市场一般。
“是马。”
“是鹿！”
众人闹闹轰轰，把二世吵得头脑发胀，也没分出个究竟，二世只好下令退朝。赵高牵着白鹿独自走出朝廷，这时一个太监拿着一块绢出来，追上赵高，说：“丞相，名单在此！”
赵高：“此些人均说是鹿？”
太监：“喏，一个不差！”
赵高做了个杀头的动作，牵着鹿扬长而去。当晚，白天在朝堂上那些说鹿的人便全部被杀于家中，无一幸存者。
消除掉朝廷中的隐患，赵高又思谋着如何对付章邯。章邯与司马欣、董翳被项羽打败，陷入义军的包围圈中，粮草断绝，军中开始出现人吃人的现象。章邯数次派人突围入朝告急，均无回音，章邯急得如热锅上蚂蚁，只好再派长史司马欣亲自回朝向二世求救。
司马欣在章邯的保护下，冒死突出义军重围，赶往咸阳。至咸阳后，被赵高派人安置到馆驿，说明日才能面君。司马欣在馆驿内心急如火，如坐针毡，期盼着黑夜早些过去，面见到二世，报告前线军情，救援章邯。至半夜时分，司马欣听到窗外有人叽叽哝哝的说话，觉得奇怪，便靠近窗户仔细听。
说话的是两个太监。一个太监说：“听说章邯已经投降义军，司马欣此番前来是欺骗陛下，让陛下……”
另一个太监：“嘘，丞相早就知道了，咱们只管看住司马欣，等他上朝，陛下保准把他咔嚓喽。”
司马欣一听，不由吓出一身冷汗，等到后半夜，他听窗外的两个太监发出浓重的鼾声，悄悄出门，从马厩内牵出自己的战马，连夜奔出咸阳，出函谷关，向章邯报告说：“朝廷不容吾辈，请将军定夺。”章邯垂泪道：“吾不负朝廷，朝廷负吾，大秦亡矣！”遂于次日向项羽请降，项羽谅章邯杀叔之仇，但将章邯手下十万降卒尽皆坑杀。
赵高剪灭章邯，大秦国再无将领可派，咸阳成为一座不堪一击的空壳。赵高没有了后顾之忧，于是派手下心腹田顺出函谷关，联络义军，让义军趁咸阳空虚，抓紧攻打。田顺出关后，正遇上刘邦攻取武关，他递上赵高书信，刘邦看后大喜，回函赵高曰：“汝杀掉秦朝皇帝，以防生变，吾军到日，封汝为关中之主。”
田顺带信回复赵高，赵高拿看刘邦的信，双手不由颤抖起来，自从他掌握朝政，为了顺利实施自己的诛秦计划，他的确杀了许多无辜的人，但是让他诛杀二世，他的确是有些不忍下手。不管怎么说，他与二世也有着十几年的师徒之谊，他是手把手的把二世教大的，况且二世这孩子对别人挺残忍，对自己还是蛮不错的，自己已经对不起他了，再杀了他，那是无论如何说不过去的。
赵高拿着刘邦的信，坐在榻上发呆，他的脑海中不时闪现出二世孩提时代的样子，举着他给他的木鸟，在园中奔跑，稚气的喊：“飞呀！快飞起来呀！”
这是一个多么可爱的孩子呀！如果他不生在帝王之家，如果自己不刻意的培养他残暴的性格，也许他会很善良，很懂人意，他会像许多贵族孩子一样，过着无忧无虑的快乐日子。这一切都是自己给他造成的，自己为了实现自己的愿望，把人世间许多的不幸都嫁祸到他的身上，已经对不起他了，难道还要把更大的不幸降临到他的头上，让他连活下去的权利都给扼杀了么？这实在太残忍了，不能这么做，千万不能这么做。
赵高把自己关在房中，一天一夜没有出来，连饭都未曾吃。又一个黎明来临，楚娥端着一碗米粥敲响了赵高的房门。
“进来！”屋中传来赵高苍老的声音。
楚娥在打开门的一刹那，她惊呆了，连手下的粥碗也掉在了地上，金黄的黍米粥泼了一地。
眼前这个人是谁？他满头银发，形容枯槁，双目塌陷，仿佛是具死尸一般。
“夫人，如何这般看为夫？”赵高没有想到自己会变得这般模样，问楚娥。
楚娥连忙掩饰：“喔！无他，是粥太烫，吓到夫君耳。”
赵高叹息一声：“吾不饥饿，洒便洒了！”
楚娥道：“夫君是否遇到了困难？可说与为妻。”
赵高从身旁拿起刘邦的信，递给楚娥，哭道：“沛公使吾杀害陛下，吾于心不忍也。”
楚娥道：“妾深明夫君之心，夫君以师事陛下十余载，情同父子，固然不忍下手，然师徒之情再深，毕竟是私情，夫君不杀陛下，则秦人之心不死，拼死抵抗，则会有更多人亡于战火，以陛下一人之死，换取关中百万生灵免难，孰重孰轻，夫君应权衡。”
赵高道：“话虽如此，然让吾执刃面对陛下，终不忍也。”
楚娥凛然道：“夫君不忍，由妾代为行之！”
赵高摆手：“罢、罢、罢，既然吾赵高犯恶多矣，又何在乎多出一恶？让妻背负千古骂名，速去叫人唤赵成、阎乐来此。”
