20世纪30年代至40年代上半期的美国外交，可以看做是罗斯福一个人的外交。罗斯福带领美国人民参加并领导了第二次世界大战，最终使美国成为世界反法西斯联盟的重要领袖，从而开创了称为“美国世纪”的新时代。
有人认为罗斯福之所以在20世纪30年代表现出来孤立主义和民族主义的倾向，是因为他受到国内孤立主义思潮的影响。实际上，对二三十年代美国的孤立主义的力量并不能估计过高。第一次世界大战结束后威尔逊的失败除了受到孤立主义势力的抵制，造成威尔逊失败的最主要的原因是他的政敌亨利·洛奇。洛奇不是孤立主义者，他从来就是向海外实行扩张政策的鼓吹者和拥护者，并且很早就倡导过建立以美国为首的国际组织。另外，也没有证据可以断言威尔逊之后共和党的三任政府是奉行孤立主义路线的政府。在共和党执政的12年中，参与世界事务方面还是有许多大手笔的。虽然美国没有参加国际联盟，但是共和党政府比以往任何时期都更多地参与了世界事务。
罗斯福的前任胡佛也不是一位孤立主义者。他曾致力于美国的世界性商业扩张，首创了商务参赞制度。在总统任内，他将其经济政策建立在国际合作的基础之上。他的放任主义虽然没有挽救陷身危机中的美国，但是毕竟使美国避免走上法西斯之路，保全了民主体制。他制定的“缓债”举措表明了他的依赖国际合作的多边主义观点，他还主张进行有效的裁军，以此作为平衡预算、振兴企业、实现经济复苏的手段。因此，学者们对30年代所面临的国内形势作了新的分析，对孤立主义的影响提出了质疑。
1932年1月罗斯福宣布参加总统竞选之后他的立场。在反对者的攻击之下，罗斯福突然宣布放弃早年关于国际联盟的观点。2月2日，罗斯福在纽约州的一次讲话中说，鉴于国联的性质发生了变化，它不再是争取和维护世界和平的国际组织，因此，美国此时不应加入国联。在战债问题上他也表现出前所未有的强硬的姿态。在罗斯福竞选成功后，他的观点重大改变，包括他一直坚持的关于关税问题的看法。当时胡佛曾要求同当选总统会商外交事宜，全面提出他的外交政策思想，其中包括恢复金本位、放弃贸易限制、减免战债、裁军、通过将在伦敦举行的世界经济会议建立新的世界经济体系等，但是由于罗斯福的冷淡，会谈毫无结果。这一方面是出于党派界限的考虑，以及避免沾上与一个无力解决危机问题的失败的政府有任何瓜葛的嫌疑，但更主要的是反映了罗斯福本人的思想改变。
罗斯福的外交思想发生变化的原因主要有以下几点：第一，罗斯福入主白宫时面对的是一个被大危机搞得千疮百孔的美国，所以他的首要任务就是带领美国走出危机，外交问题还无暇顾及；第二，受身边顾问的影响，罗斯福更加倾心于国家干预经济的计划，对依靠国际合作来推进经济复苏失去了信心；第三，政治身份的变化，使他必须在孤立主义和威尔逊世界主义之间周旋，以加强国内各派政治力量的团结；第四，公众对外交的漠不关心客观上给罗斯福造成一种宽泛的决策空间，此时的上策是模糊自己的立场，更有效地利用公众情绪巩固自己的政治资本。
1932年11月，罗斯福的外交思想仍然处在模糊和极不确定的状况。经济危机使他进一步滑向民族主义，这种民族主义的实质是以邻为壑，向资本主义世界的其他国家转嫁危机的现实主义，为此当然要放弃建立在国际合作基础上的国际主义。
在国际金融及战债问题方面，罗斯福否定了胡佛提出的举行全面国际会谈的建议，只同意在国际性会议之外与英、法等国的代表单独会谈。1933年初会谈正式开始。英国代表重提洛桑会议的精神，罗斯福认为在该问题上没有商量的余地。一直到1934年初罗斯福全力支持的、意在惩罚拖欠战债的国家的“约翰逊法”通过，该法案只限制在惩罚拖欠美国政府债务的国家，而不涉及美国公民的债权纠纷。
在与战债有关的金融秩序问题方面，胡佛的国务卿史汀生曾向罗斯福提议，在和英国进行谈判时，先让英国人作出稳定货币的保证，但罗斯福并没有采纳该提议。不仅如此，在罗斯福新政措施中，竟将膨胀政策放在突出的位置。1933年4月19日，罗斯福下令禁止黄金出口，暂时停止国外美元兑换黄金，放弃了金本位制，并签署了授予总统施行通货膨胀权力的托马斯农业调整法修正案。4月罗斯福同英、法进行会晤，他信誓旦旦地表示要建立新的国际金本位制，恢复金融的稳定，并且保证要制止美元贬值。5月16日他又向世界各国发出稳定世界金融的呼吁，但是，并没有制止美元持续下跌的势头。到伦敦经济会议开幕时，美元对英镑的比价已经低至418比1，引起西方各国的恐慌。
在罗斯福就任总统以前，罗斯福就曾指出提高关税的制度将给美国经济带来种种危害，还公开号召停止提高关税，停止实施贸易障碍。但就任以后，为了挽救美国经济，他无心顾及世界经济的发展，关起门来实行经济自卫政策。他明确指出，虽然国际贸易关系十分重要，但在当时的情势下重整国内经济则是重中之重。在国际贸易和关税方面，他的思想依然摇摆不定，言论和行动也互相矛盾。一方面，他请求国会通过一项贸易互惠法案，同意国务卿赫尔将削减各国关税、实行临时关税休战的内容写进美国向即将召开的世界经济会议提交的建议当中；另一方面，他又支持国会通过了旨在限制农产品进口以提高农产品价格的农业调整法案。5月7日，他表示尽力谋求减少贸易障碍。但是到了5月17日，他又向国会提交工业复兴法案，旨在提高关税以保护美国的工业产品。
由于国内问题的干扰，在国际贸易方面的矛盾思想一直保持到1933年6月12日伦敦世界经济会议的召开。这次会议的宗旨是降低关税，稳定货币，促进国际贸易，重建资本主义世界的经济秩序。但是，罗斯福制定了一系列原则：关税休战，取消外汇限制，建立持久的金本位制，逐步废除贸易障碍等。他要求与会代表在会议中声明，美国愿率先撤销禁运和进口限额等贸易限制，并表示愿同各国达成双边或多边互惠协定。但是，他又在多种场合散布对会议的悲观情绪，让人们不要对会议抱有过多的期望和幻想。他认为，会议不可能在关税和货币等问题上有所成效，因此，他又作出指示：不追求在大会上达成国际协议，只将诸如贸易和货币问题留给各专门委员会去讨论；速战速决，不要将会议拖延过长的时间，最好在8月中旬就结束会议。会上法国提出必须先就稳定货币达成协议。美国代表根据罗斯福原先的指示，同意达成一项将美元的汇率稳定在1英镑等于4美元的协议。但是罗斯福却出尔反尔，拒绝了代表团为达成协议而制定的方案。他在7月16日写给代表团的信中表示，稳定货币的做法是冒险的和不明智的，美国必须保留国内提价的自由。7月3日，罗斯福终于向大会写信，信中指责“几个大国”不去考虑大会的宏大的宗旨，只纠缠于制定“仅仅涉及少数国家间货币兑换的一项纯属人为而暂时试验性的提议”。
为了克服国内的经济危机，罗斯福的做法比较短视，危害了国家的长远利益，并且这种危害在很快就显现出来了。英国强化了它的“帝国特惠体制”，法国提高了贸易壁垒，欧亚法西斯势力猖獗并积极向拉美渗透，世界性的扩军备战越演越烈，国际联盟摇摇欲坠。美国国内的孤立主义已成为强大的政治势力，这股势力击碎了罗斯福企图加入国际法庭的计划，并且严重干扰了其外交的开展。
1933年底新政已初见成效，美元逐步稳定，国内经济初步好转，外交调整的的转机来了。12月28日，罗斯福在伍德罗·威尔逊基金会发表公开演说，将国联誉为“世界和平的砥柱”，明确指出美国将继续同国联合作，争取在世界和平问题上达成全球性的协议。这是总统发出的一个信号。1933年底在蒙得维的亚举行的第7届泛美会议上，美国放弃干涉政策，从而换取拉美各国接受美国提出的互惠贸易的计划。1934年1月底，黄金储备法通过，罗斯福宣布恢复金本位制，美元的含金量稳定在1933年以前的5906%。1934年6月12日，罗斯福向国会提交的互惠贸易法案正式获得通过。1935年1月，罗斯福再次要求国会批准美国加入国际法庭，虽然差7票不足2/3多数而被参议院否决，但是却成为美国外交史上的一个转折点。罗斯福从此被推到了孤立主义的对立面，这一回合的失利反而促成了他的思想和立场的转变。
1935年开始，国际局势急剧变化。德国加紧扩军备战，意大利公然挑起了侵略埃塞俄比亚的战争。罗斯福试图通过国际集体行动的方式限制德意的计划由于英法的冷淡而失败。8月底，《中立法》通过，罗斯福不得不努力制造障碍，阻碍这项法案的实施。1936年初，罗斯福向国会提交了新的中立法案，该法案将中立行动的决定权赋予总统，因此在国会遇到极大的阻力。最终双方达成妥协：1935年中立法稍作修改后延长14个月，其中将武器禁运的执行权交给总统。至于罗斯福提出的贸易控制要求，国会未予审议。此时，美国大选即将开始，为了争取胜利，他不得不在一次讲话中表明战争期间恪守中立的决心和不同国联发生联系的立场。所以，当时除了对德国实施反倾销税之外，罗斯福在加强国际合作以制止法西斯方面没有什么作为。7月17日西班牙内战爆发后，他同意将《中立法》的使用范围扩大到内战，拒绝向共和政府提供援助。罗斯福的这种低姿态一直延续到1941年。
与拉美关系问题上，罗斯福的世界主义表现得极为突出。贸易互惠主要是在拉美地区开展的，互惠精神成为“睦邻”政策的重要内容。1936年12月，罗斯福亲自率团赴布宜诺斯艾利斯参加由他发起的泛美和平会议。他设想的“和平机构”计划没有如愿，但是美国在大会决议中作出了不干涉拉美各国事务的承诺，在一定程度上改善了同拉美的关系。会后美国加强了与拉美的互惠外交，通过互惠贸易法、复兴金融公司和进出口银行开展了大规模外援计划，从而抵制了德国在拉美的渗透活动。
1937年7月7日，侵华战争爆发，在孤立主义的压力之下，罗斯福表示对中日双方均不实施《中立法》。由于美国的不作为，致使欧洲的绥靖主义达到高潮，最终导致了1938年9月的“慕尼黑”悲剧。
1939年9月3日，英法对德宣战，欧洲战争爆发。罗斯福感觉如释重负。在此之前，罗斯福一直比较悲观，认为事情并不会就此完结。早在1938年8月，他在加拿大就警告说：“我们的美洲不再是远处他方的大陆，海外纠纷的漩涡对本洲引不起关切，也引不起伤害。”他声言，“文明毕竟不是民族的，文明是国际所共有的”，所以美国不应只关心自己，而应成为世界和平中举足轻重的因素。不久，罗斯福准备要求国会增加5亿美元的国防经费，并制订出扩充空军的计划，其他备战工作也在悄悄地进行。但是在国会内部孤立主义势力的阻挠下，罗斯福企图修改《中立法》和废除武器禁运的努力没有奏效。因此，罗斯福希望以欧战的爆发为契机，给他的外交政策的调整带来生机。
1939年9月5日，罗斯福宣布中立，但是他又指出不能要求美国人在思想上也保持中立，这也预示着他将要对《中立法》开刀。10月，罗斯福终于冲破孤立主义的重重封锁，迫使国会废除了《中立法》中的武器禁运条款，把“现款自运”原则扩大到军火贸易。1940年，罗斯福的外交政策主要有两个方面：一方面是向抵抗侵略的国家提供援助，另一方面是加强国防。1月3日，罗斯福发表国情咨文，他告诫国人不能对战争漠不关心，他说：“鸵鸟把头钻进沙里对它的生命安全并没有好处。”在这里，罗斯福指的是苏德可能达成的联盟对美国造成的威胁。同月，罗斯福派出韦尔斯赴欧寻求和平，最终以失败而告终。4月，希特勒侵入丹麦和挪威，威胁到格陵兰和冰岛，对美洲的安全和门罗主义构成挑战。罗斯福虽然没有承担防卫责任，但是他表示希望能向英国提供援助，由后者保卫格陵兰。5月，国会在罗斯福的要求下，共增拨国防费用17亿美元，扩充兵力达到375万人。同时，罗斯福有针对性地提出“第五纵队”问题，意在向孤立主义势力发起主动进攻。5月26日，罗斯福在一次“炉边谈话”中这样说服人们：“以为我们地处远方，与世隔绝，因而是保险的，不必担心遍及四方的危险，这种幻想已经不复存在。”6月6日，他在弗吉尼亚大学发表演说，对孤立主义进行了猛烈抨击，将孤立主义企图在充满暴力统治的世界上建立一座与世隔绝的孤岛的想法斥之为“幻想”。这说明罗斯福的立场已经有了根本性的转变。6月22日法国战败投降，援助英国迫在眉睫，国内舆论也发生了有利于罗斯福的转向，使他的行动更加果敢。9月2日，罗斯福动用总统的权力，以行政协定的方式将50艘超龄驱逐舰出让给英国，虽然美国得到了丰厚的回报，得到了芬兰和英属圭亚那的英国海空军基地的使用权，但这也表明了美国的中立立场已经结束了。11月，罗斯福竞选胜利，第三次蝉联总统，于是在介入世界战争方面更加放开手脚。在远东，罗斯福一改先前的软弱姿态，继废除美日商约之后，又宣布向中国提供1亿美元的贷款和50架新式战斗机，并突破《中立法》的限制，允许美国公民去中国充当志愿飞行员。
