血液生化检查：佝偻病、骨软化病活动期血钙可正常或偏低[正常⒉2～⒉7mmol/L(9～11mg/dl)]；血磷降低[成人正常0.9～⒈3mmol/L(⒉8～4mg/dl)、儿童正常⒈3～⒈9mmol/L(4～6mg/dl)]，钙磷乘积＜30(正常40)。血碱性磷酸酶增高(正常15～30金氏单位)。此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大。
近年来提倡骨碱性磷酸酶测定，正常参考值为≤200μg/L。血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃，血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高。血清25-(OH)D正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)；血清1，25-(0H)2D正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)，由于25-(OH)D的浓度比1，25-(OH)2D高三个等级，即使25-(OH)D处于低水平的维生素D缺乏病人也有足够的25(OH)D-1羟化酶的基质。因此血清1，25-(OH)2D浓度对评价维生素D缺乏几乎没有价值。恢复期血液生化检查均恢复至正常。
【辅助检查】
⒈X线骨骼检查
佝偻病早期仅表现长骨干骺端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，典型改变为临时钙化带消失，骨骺软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨骺与干骺端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗、排列紊乱。可有骨干弯曲或骨折。恢复期临时钙化带重现，渐趋整齐、致密、骨质密度增加。骨软化病早期X线可无特殊变化，大部分病人有不同程度骨质疏松、骨密度下降、长骨皮质变薄，有些伴病理性骨折。严重者X线表现脊柱前后弯及侧弯，椎体严重脱钙萎缩，呈双凹型畸形，骨盆狭窄变形，假性骨折(亦称Looser带)；可认为成人骨软化病X线改变的特征，为带状骨质脱钙，在X线片上出现长度从几毫米到几厘米不等的透光带，透光带一般与骨表面垂直。这些透光带常为双侧性和对称性，尤以耻骨、坐骨、股骨颈、肋骨和肩胛腋缘处为典型。
⒉骨矿物质含量检查
骨矿物质含量目前成为研究骨代谢疾病的各种病理因素所致骨矿化异常的一项重要指标。目前国内较普遍采用有单光子吸收法。用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和极期骨矿含量均下降，对佝偻病及骨软化病的诊断有较大意义。
二、治疗
⒈一般治疗
加强护理，合理喂养，供给丰富的营养，及时添加富含维生素D的辅食。增加户外活动，让皮肤多晒太阳。不宜久坐、久站，不要太早行走，积极防治并发症。
⒉维生素D疗法
⑴普通疗法
①活动早期：给予维生素D每日125～250ug(0.5万～1万IU)，口服，持续1个月后改为预防量。
②活动激期：给予维生素D每日250～500ug(1万～2万IU)，口服，持续1个月后改为预防量。
③恢复期：一般用预防量的维生素D维持。如需长期大量服用时，宜用纯维生素D制剂，不宜用鱼肝油，以免发生维生素A中毒。
⑵突击疗法
对于重症、有并发症或拒绝口服的患儿，可考虑采用肌内注射维生素D2或D3作突击疗法。
①活动早期：维生素D37500ug(30万IU)或D210000ug(40万IU)，肌内注射，一般注射一次即可。
②活动激期：维生素D37500ug(30万IU)或D210000ug(40万IU)，肌内注射，连用2次，间隔2～4周。
③重度佝偻病 可给D2或D33次肌内注射，每次间隔2～4周。突击疗法后2～3个月后起给预防量口服，直至2岁。
⒊钙剂
在应用维生素D治疗的同时给予适量的钙剂，可用10％氯化钙或葡萄糖酸钙(每日2～3g)、活性钙、盖天力或真珠钙等，剂量以元素钙计算，每日200～300mg。
如有过手足搐搦症病史者，肌内注射维生素D，前宜先口服钙剂2～3日。
⒋手术矫形疗法
较轻的骨骼畸形3岁前治疗多能自行矫正。严重骨骼畸形者待4岁后佝偻病痊愈时进行手术矫形。
（第九节）散发性克汀症
散发性克汀病（sporadiccretinism）或呆小病是由于先天因素使甲状腺激素分泌减少引起生长发育减慢、智力迟钝的疾病，见于非甲状腺肿流行地区。
一、诊断
应争取早期诊断早期治疗，不典型病例应结合化验、X线检查，必要时进行诊断性治疗用以确诊。
⒈产前诊断
羊水测定TSH及rT3，同时测母血TSH，如果母血TSH正常而羊水TSH增高，rT3降低则可拟诊。rT3(羊水)正常值：＜20周330±31ng/dl；20～30周323±91ng/dl；～35周91±3ng/dl；～42周93±5ng/dl。
⒉新生儿筛查
新生儿出生后血TSH于20～60分钟达高峰，1～4天逐渐下降，故应查出生后30分钟内脐血TSH或4～7天足跟血T4及TSH，可用滤纸干血滴标本，采血后邮寄至化验中心检查，阳性者再以静脉血复查T4、TSH，必要时查血TBG、FT4I及RT3U等。
早期应与巨结肠、营养不良、BeckwithWiedemann（巨舌-凸脐-内脏巨大-低血糖综合征）综合征相区别。巨肠虽有便秘，多伴呕吐、腹胀可见肠型，大便量多有恶臭，BMR不低，钡汉肠可见结肠痉挛段与扩张段，血T4与TSH正常。营养不良常合并腹泻、腹胀，伴有消瘦、低钾等，哭声细尖高调，舌薄且尖，血T4、TSH均正常。B-W综合征血清T4正常。尚应与TSH暂时增高症、早产儿暂时性血T4降低，及低T3综合征相区别，必要时观察或治疗一段时间，结合化验诊断之。
⒊不典型病例之诊断
如曾经不规则治疗而化验、临床不典型者，可停药观察3～3周，观察甲低症状、体征之再现，及化验异常之出现，然后再投药治疗，观察临床与化验之好转以便确诊。
⒋家族性甲状腺激素合成及功能障碍克汀病之诊断。
⑴摄取碘缺陷可能由于使碘化物进入细胞的“碘泵”发生了故障。可查吸131I率24小时＜12%，尚可查唾液碘/血浆碘＜10（正常应＞10）。
⑵碘有机化缺陷（过氧化酶缺陷）最常见。服过氯酸盐后碘被迅速排挤出。方法是：给予131I1微居里后⒈5～2小时测定甲状腺放射性碘浓度，同时给过氯酸钾10mg/kg，2小时后复查甲状腺131I浓度，若下降＞10%为阳性。应与Pendred综合征相鉴别。
⑶碘化酪氨酸偶联缺陷（络合酶缺陷）
当尿排泄131I超过口服量1%持续5天时，及给甲亢平一过氯酸盐后，尿中排131I增高二倍时，应疑为此病。
⑷脱碘酶缺陷
给予131I标记的DIT，6小时后测定尿中放射性物质的化学性质，正常人尿中90%为放射性无机碘，而患儿为131I-DIT。
⑸甲状腺球蛋白代谢异常
甲状腺球蛋白合成障碍，患儿血中不正常的碘化蛋白。它们不能进行脱碘，因而大量由尿排出，查尿中碘化组氨酸增多应疑及此病。或可用血浆层析判断异常蛋白。
⑹甲状腺对TSH不起反应曾有一病例，父母系近亲结婚，患儿为先天性非甲状腺肿性克汀病，吸131I试验正常，血TSH增高且生物活性，但患儿体内对TSH无反应，甲状腺组织代谢试验（在体外）对TSH亦无反应。
⑺甲状腺激素分泌困难
巨噬细胞胞浆的蛋白水解酶缺陷，不能将甲状腺球蛋白消化后释放T3与T4入血。
(8)周围组织对甲状腺激素不起反应
缺陷在于细胞核受体异常，甲状腺激素不能发挥它的生理作用，临床可有聋哑、甲状腺肿、甲状腺功能可正常或降低，但TSH正常或稍高，T3与T4亦正常或稍高，RT3U正常。亦有报告部分周围组织对甲状腺激素不起反应者。
以上1～7均为常染色体隐性遗传，8为常染色体显性遗传。
二、治疗
⒈一般治疗
应树立信心，坚持终身治疗，不能中断，否则前功尽弃；应加强辅导，经常教育患儿，使智力有所进步。饮食中应富于热卡、蛋白质、维生素及矿物质如钙、铁等。
⒉药物治疗
⑴甲状腺片：开始量应由小至大，尤其病久基础代谢率低下者，以防心力衰竭出现。干甲状腺片所含T3及T4量不稳定，各地产品所含之量亦不统一，故应定期查血T4、TSH及临床观察疗效以确定剂量足够与否，一般用量可参考下表：
表1治疗克汀病甲状腺片剂量
年龄2月以内～6月～1岁～3岁～7岁～14岁
开始剂量(mg/d)5～1010～2020406080
维持剂量(mg/d)10～2020～4040～6060～8080～120120～200（最高量240）
每人需要量略不同，可间隔5～7天渐加量一次。药量过小会影响智力与体格发育，药量过大又会造成人为甲亢，消耗过多成岁氮平衡也会影响发育，用药量可根据血THS浓度正常，血T4在正常偏高值，以备部分T4转变为T3。还可以根据临床表现：每日一次正常大使，食欲好转，心率维持在：儿童110/min、婴儿140/min左右，腹胀消失，智力进步。长期服药过程中，还应随年龄增长不断抚养加剂量以满足机体需要。反应：过量可致腹泻、心悸、吐泻、多汗、烦躁不安，发热等。长期用药过大量可致消瘦，个别可有过敏反应，出现频繁期外收缩，宜将药量分多次口服。
合资心包积液者如无心包填塞症状出现可不泌作心包穿刺，经甲状腺片口服治疗后，心包积液可行吸收消失。
早产儿及低体重儿暂时性甲低亦宜治疗以免影响脑发育，可观察治疗至确诊后为止。
⑵三碘甲腺原氨酸（T3）作用快，消失快，适用于小婴儿或甲状腺肿有压迫症状者。剂量20μg相当于干甲状腺片40mg。
⑶维生素类：甲、乙、丙、丁种维生素应长期按临床需要补充，尤其易有口角炎者应供应核黄素。剂量可根据具体情况决定。
⑷矿物质：钙片亦应长期服用以供给生长发育之用，贫血者应加服铁剂。
⑸碘：在家族怀酶缺陷甲状腺肿克汀病中，由于摄取碘与脱碘酶缺陷者，应供应碘以补充丢失，以便合成激素。脱碘酶缺陷者补碘后甲状腺肿可消失。
（第十节）苯丙酮尿症
苯丙酮尿症(phenylketonuriaPKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylasePAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见本病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状湿疹皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等脑电图异常如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
一、诊断
本病诊断应强调早期诊断以便得到早期治疗，以避免智力发育障碍要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。
⒈筛查方法
国际上公认的常规筛查方法为Guthrie发现的细菌抑制法。国内已有PKU筛查试剂盒供应此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L则为阳性此方法可用于出生后3～5天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。
⒉苯丙氨酸负荷试验
此试验可以直接了解PAH的活性负荷剂量为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3天。经典的PKU患儿血中苯丙氨酸水平在⒈22mmol/L以上，轻型者则常在⒈22mmol/L以下后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。
⒊病因诊断
引起苯丙酮尿症的基因是PAH基因，病因诊断就是检测PAH基因突变。PAH基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断而且对胎儿可做出产前诊断基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性不同的突变类型对PAH活性的影响程度也不相同，因此检测PAH基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。
检测PAH基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应(PCR)再联合后述检测方法中的1种或2种，包括单链构形多态性(SSCP)限切酶片段长度多态性(RFLP)变性梯度凝胶电泳(DGGE)DNA直接测序、突变位点特异性寡核苷酸探针(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝胶电泳-银染色双脱氧指纹法扩增不应性突变系(anplificationrefractorymutationsystemARMS)、酶错配裂解方法等可以分析扩增的DNA也可对RNA进行SSCP分析。
分析标本用周围血淋巴细胞产前诊断可分析极体(配子产物)分析极体和ASO可作产前诊断对已知突变位点的PAH基因也可用ASO方法检查中国最常见的PAH基因突变有5种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5种PAH基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见占突变类型中的77.4%黄尚志提出PAH基因突变的快速诊断程序：第1步作突变点特异性寡核苷酸探针分析诊断率可达66%；第2步作外显子4的SSCP分析诊断率提高到80%；第3步用SSCP分析法检测几个常见的突变位点即R243Q(外显子7)V339V和Y356X(外显子11)可使诊断率达到87%。
检测PTPS基因的方法也是采用以PCR为基础，结合DGGE方法可筛选此基因的6个编码序列和所有PTPS基因的剪接位点。
⒋实验室检查
⑴尿苯丙酮酸试验
由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方法有：
①三氯化铁试验：将5%三氯化铁滴入5ml尿中，立即出现绿色反应则为阳性；新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。
②24-硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。
⑵血苯丙氨酸
测定正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/LPKU，患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性，用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值⒉5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。
【鉴别诊断】
经典型和辅因子缺乏引起的PKU病人均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。
