(3)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30％，依颗粒大小又分为：①粗颗粒型(M3a)；②细颗粒型(M3b)。
(4)粒-单核细胞白血病(M4)又分为四型：①M4a，原粒及早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞及单核细胞>20％；②M4b，原、幼单核细胞增生为主，原粒及早幼粒细胞>20％；③M4c，原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞>30％；④M4Eo，除上述特点外，有嗜酸颗粒粗大，着色较深的嗜酸粒细胞，占5％～30％。
(5)单核细胞白血病(M5)又分为：①未分化型(M5a)，骨髓中原单核细胞≥80％；②部分分化型(M5b)，骨髓中原单核细胞<80％，原单及幼单核细胞>30％。
(6)红白血病(M6)骨髓中红系细胞≥50％，常有形态异常，非红系原始细胞>30％。
(7)巨核细胞白血病(M7)骨髓中原巨核细胞≥30％，原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。
(注：M1～M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞，即作非红系细胞计数)
2.免疫学分型急非淋M1～M6均可见CD33、CD13、CD14、CD15等髓系标志，亦可见CD34阳性，其中CD14多见于单核细胞系。M6可见血型糖蛋白A抗体阳性。M7可见糖蛋白GPⅡb／Ⅲa(血小板膜抗原)阳性。
3.与急非淋相关的细胞遗传学改变常见者为M2／t(8；21)，M3／t(15；17)，M5a／t(11q)，M4Eo／inv(16)，mL/t(9；22)等。
【化疗】
1.诱导缓解
方案1：DA方案
DNR(柔红霉素)30~40mg／（m2·d），静注第1～3天。
Ara-C(阿糖胞苷)150～200mg／（m2·d），分2次，静注或肌注，第1～7天。
方案2：HA方案
HHT(高三尖杉酯碱)4~6mg／（m2·d），静注，第1～9天。
Ara-C同DA方案。
方案3：DA+VP-16方案
DNR20mg／（m2·d），静注，第1～4及15～18天。
Ara-C150mg／（m2·d），分2次肌注，第1～4及15～18天。
VP-16100～150mg／（m2·d），静注，第1～4及15～18天。
2.缓解后治疗
(1)巩固治疗共6个疗程，每疗程28d，即用大剂量Ara-C(HDAra-C)与DA、HA、VP-16+Ara-C方案交替治疗半年。具体方法是：
第1、3、5疗程用HDAra-C治疗，方案有两种：
方案1：HDAra-C+L-AsP方案：
Ara-C每次1~2g／m2，每12h1次，共8次，静注，第1、2、8、9天。
L-Asp：在每4次Ara-C后42h给予6000u／m2，静注，第4、11天。
方案2：VP-16+HDAra-C疗法
VP-16100mg／m2，静注，第1～3天。
HDAra-C1~2g／m2，静注，每12h1次，共6次，第4、5、6天。
第2、4、6疗程分别用HA、DA、EA方案［EA方案即VP-16100mg／（m2·d），静注，第1、2、3天；Ara-C100~150mg／（m2·d），第1～7天］。
完成巩固治疗后可停药观察，亦可进入下述维持治疗。
(2)维持治疗选用COAP、HA、EA、AT(Ara-C+6TG)中的三个方案，定期序贯治疗，至持续完全缓解(CCR)达2～25年给药观察，第1年每2个月为一疗程，第2年每3个月为一疗程。
(3)中枢神经白血病(CNSL)预防三联药物鞘注方法同急淋，诱导缓解期每2周1次，共4次。缓解后巩固治疗中第2、4、6疗程各鞘注1次，维持治疗期间每3～6个月1次。M4、M5可加颅脑放疗，方法同急淋。
3.M3型化疗方案诱导缓解可用RA(全反式维甲酸)30～60mg／（m2·d），分次口服，直至完全缓解，然后应用RA与COAP或DA、HA方案交替治疗。也可应用急非淋方案。至CCR2~2.5年停药。预防CNSL与其他ANLL相同。
（史慧徐伟）
慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia，CmL，慢粒)是骨髓多能造血干细胞阶段异常增殖所致的慢性白血病。临床上以白细胞数升高和脾肿大为主要特征，急性变后呈急性白血病表现。小儿慢粒发生率约2％～7％，分为成人型和婴儿型两型，临床过程分为慢性期、加速期及急变期。
【诊断】
1.成人型慢粒多见于儿童期。
(1)慢性期
①临床表现：一是起病缓慢，可无全身症状，或可有头晕、乏力、食欲差、消瘦、低热等；二是肝、脾、淋巴结肿大，以脾大为主，半数病例脾是中度以上肿大，而肝只是轻度肿大；三是皮肤可有斑丘疹、结节等改变；四是各系统症状表现差异大，可有由肿大的脾脏或淋巴结压迫症状，例如咳嗽、肺内啰音、腹胀满、腹痛、腹泻、骨关节症状等。如出现脾区突然剧痛、脾进行性肿大伴压痛、脾区闻及摩擦音、血性腹水、发热、多汗甚至休克，提示合并脾栓塞。
②实验室检查：一是外周血示正细胞正色素性贫血，白细胞计数升高［>30×109／L，多在(100～150)×109／L］，分类以中性粒细胞占绝大多数，原始加早幼粒(原、早粒)细胞≤5％～10％，多数为中性中、晚幼粒和杆状粒细胞，嗜酸及嗜碱粒细胞亦可增加，血小板初期正常或轻度增高，随之明显增高，可高达1000×109／L以上；二是骨髓增生极度活跃，以粒细胞系为主，原粒细胞<10％，原、早粒细胞<15％，嗜酸及嗜碱粒细胞增多，巨核细胞数增多，红细胞系下降；三是其他，骨髓及外周血细胞染色体检查多数病例出现ph1染色体，骨髓CFU-GM培养集落和集簇较正常明显增多，中性粒细胞碱磷酶积分值下降或消失，血清乳酸脱氢酶升高。
(2)加速期具有下列之二者可考虑为本期。
①不明原因的发热、贫血、出血加重，和（或）骨骼疼痛。
②脾脏进行性肿大。
③除外药物引起的血小板进行性降低或增高。
④原始粒细胞在血中和（或）骨髓中>10％。
⑤外周血嗜碱粒细胞>20％。
⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生。
⑦出现ph1以外的其他染色体异常。
⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。
⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇／集落比增高。
(3)急变期具下列之一者可诊断为本期
①原始细胞(I型+Ⅱ型)在外周血或骨髓中≥20％。
②外周血中原始粒加早幼粒细胞≥30％。
③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50％。
④有髓外原始细胞浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。
2.婴儿型慢粒起病急，病程短，似急性白血病，与成人型慢粒的区别见表7-3。
表7-3婴儿型与成人型慢粒的比较
项目婴儿型成人型
年龄4岁以下，以1~2岁居多4岁以下，以10~12岁
起病较急较慢
贫血中等轻度
出血常有偶有
脾肿大轻、中度肿大明显肿大
淋巴结肿大皮疹多见可见
皮疹常见于面部，湿疹样少见
白细胸数多在10万以下，中位数3万常在10万以上，中位数25万
血小板数减少或正常，中位数3万正常或增加，中位数95万
骨髓巨核细胞数减少正常或增加
骨髓中料红比例2~5∶110~50∶1
Ph1染色体阴性阳性
抗碱血红蛋白增加至15%~50%正常
脾脏马氏小体均存在，未受累被白血病细胞浸润
治疗反应差对马利兰反应较好
中数生存期较短，常几个月即死亡3年左右
【治疗】
1.慢性期化疗
(1)单药治疗
①马利兰：作为首选药物已应用40余年，能抑制DNA合成及有丝分裂，常规剂量选择性作用于粒细胞，治疗慢粒缓解率可达90％，平均存活期40个月左右，5年存活率30％以上，但10年存活率不足10％。开始用药剂量4～8mg／（m2·d），口服，当白细胞数降至原来的50％时开始减量，降至15×109／L时停药，或白细胞降至20×109／L时改为2mg，隔日1次维持治疗，使白细胞数维持在10×109／L左右为宜。副作用主要为骨髓抑制。
②羟基脲：为核糖核酸还原酶抑制剂，作用于S期，对慢粒有良好抗增殖作用，20～40mg／（kg·d），口服，临床上常用于对马利兰耐药或伴血小板减少者。副作用主要是骨髓抑制及胃肠反应。
③靛玉红：是我国由中药青黛中提取治疗慢粒的有效成分，3～5mg／（kg·d），分2次口服，缓解率达59.8％。
④6MP：马利兰治疗无效者可试用本药，2.5～3mg／（kg·d），白细胞降至15×109／L时停药。
(2)联合化疗由于马利兰治疗效果的局限性，20世纪80年代试用强化疗治疗慢粒慢性期，对减少急性变、延长缓解期取得一定效果，有报告用COAP、DOAP、6MP加羟基脲等方案治疗，认为效果优于单用马利兰。
(3)骨髓移植至目前为止认为异基因骨髓移植是治愈慢粒的唯一手段，通过移植可转变慢粒ph1阳性克隆为ph1阴性克隆，可使患者获长期无病存活。于慢性期移植后5年存活率约53％，于加速期和急变期移植效果差。近年研究自体骨髓移植治疗慢性期患者效果令人满意，有报告移植后60％病例可转变ph1阳性克隆为正常造血，3年存活率70％，其中完全无ph1阳性克隆造血者10％。
(4)其他治疗近年来有报告用干扰素治疗慢粒获良好效果，认为于慢性期早期应用可使缓解率达60％～80％，中位生存期达62个月。脾区放疗可使脾缩小、降低血中粒细胞。
2.急变期治疗慢粒急变后尚无满意治疗方法，目前多采用急性白血病方案，例如COAP、DOAP方案等。预后差(参考“急性白血病”)。
（史慧徐伟）
中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少症(neutropenia，granulocytopenia)是指血循环中中性多形核细胞(PMN)绝对值低于正常，即婴儿期低于1×109／L、儿童期低于1.5×109／L。一般当PMN<1×109／L时，机体易感性增高；当PMN<0.5×109／L时,易患严重感染性疾病，称为粒细胞缺乏症；当PMN<0.1×109／L则可导致致死性感染。
按引起粒细胞减少的原因可将本病分为原发性和获得性两类：
1.原发性中性粒细胞减少症多原因不明或有先天遗传因素致骨髓造血干细胞增殖、分化、释放障碍，包括周期性中性粒细胞减少症、家族性良性中性粒细胞减少症、先天性粒细胞缺乏症等，此类比较少见。
2.获得性中性粒细胞减少症是由于后天各种理化及生物学因素所致，小儿所见病例多属此类，包括下列几类：
(1)粒细胞生成减少
①药物导致骨髓中毒性抑制：见于应用氯霉素、磺胺、苯妥英钠、对氨水杨酸钠、他巴唑、氯丙嗪、灰黄霉素等药物及环磷酰胺、柔红霉素类、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、马利兰、阿霉素等抗癌药后。
②接触放线性物质或放射治疗后。
③继发于骨髓恶性肿瘤。
④感染：严重细菌性感染(伤寒)、立克次体病、某些病毒感染(麻疹、风疹、流感等)及原虫感染(疟疾、黑热病)时，感染因子或毒素可抑制粒细胞的生成、分化。
(2)粒细胞寿命缩短或破坏增加
①药物、感染等因素引起免疫性粒细胞破坏，包括新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、药物诱发的免疫性粒细胞减少症。
②各种原因引起的脾功能亢进，使粒细胞被吞噬破坏。
③假性粒细胞减少。
【诊断】
1.临床表现
(1)多有导致发病的因素存在，例如有服用相关药物史、放射线接触史、感染病史，或有相关的原发病存在；有相关的家族史(家族成员中有反复感染或中性粒细胞减少者)。
(2)临床上有易感性增高及反复感染的表现，尤其易发生呼吸系统、消化系统感染及口腔、皮肤黏膜感染，重者发生脓毒败血症，易发生真菌、原虫等感染。
2.实验室检查
(1)血象中性粒细胞绝对值在婴儿<1×109／L、在年长儿<1.5×109／L。血红蛋白、红细胞、血小板均正常。
(2)必要时做下列病原学诊断性试验
①运动试验：运动前检查粒细胞减少，运动后粒细胞增加至正常，说明附着于血管壁的粒细胞增加使循环池粒细胞减少，提示为假性粒细胞减少。
②肾上腺素功能试验：皮下注射l‰肾上腺素01mL，于5、10、15、30min分别测粒细胞绝对值，若增加至正常或增至原来1倍，也提示循环池粒细胞减少，为假性粒细胞减少。
③检查粒细胞破坏增加的因素：进行白细胞凝集试验，检测抗中性粒细胞特异抗体等对于某些免疫抗体导致的粒细胞减少有助于诊断。
④骨髓穿刺或活检：观察各阶段粒细胞，可判断粒细胞生成、分化及贮存释放功能状态。
⑤其他：疑及Fanconi贫血所致则进行骨X线检查找骨发育畸形证据，疑及粒细胞减少伴免疫球蛋白异常血症和网状组织发育不全伴有先天性粒细胞减少等可查免疫球蛋白等助诊。
【治疗】
治疗原则是去除病因、治疗原发病，防治继发感染，适当应用升白细胞药物。
1.去除病因停止使用、接触可疑的药物及其他理化因素，治疗原发病。
2.积极防治感染
(1)加强防护及保护隔离对粒细胞缺乏者应于单房间护理，地面定期用消毒液擦洗，病室定期紫外线照射。
(2)加强口腔及皮肤黏膜的清洁护理，定期用消毒液或药膏涂洗。若粒细胞<0.2×109／L时，应给予肠道消毒剂，食物餐具应消毒后再用。
(3)适当应用抗菌治疗一旦发热或发现感染病灶尽可能明确病原诊断，一般多有金黄色葡萄球菌与大肠杆菌、变形杆菌或绿脓杆菌等混合感染，以选用广谱杀菌类抗菌素为佳，同时要注意及时发现深部真菌和原虫等感染，必要时应用大扶康等抗真菌药物治疗。对于巨细胞病毒、疱疹病毒等病毒感染可选用无环鸟苷、病毒唑、干扰素等治疗。
(4)对粒细胞缺乏症可酌情应用下列生物制剂防治感染：丙种球蛋白肌注或大剂量丙种球蛋白每次2～4g，静滴；聚肌胞肌注。
(5)输血或浓缩白细胞悬液对合并严重感染者可输新鲜全血或输注浓缩白细胞悬液，每次1u(≈15×1010白细胞，相当于200mL全血浓缩的白细胞)，因输入的粒细胞在48h内约有半数被破坏，需每天1～2次，连输3～5d。
(6)重组人粒系或粒单系集落刺激因子的应用近年来国内外应用细胞因子与强烈化疗药联合治疗肿瘤性疾病对防治粒细胞缺乏症获得满意疗效。据观察应用重组人粒系克隆刺激因子1、3、10、30mg／（kg·d），于VP-16、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺等强化疗方案开始后的第5～10天或5～14天开始用，可分别提高粒细胞水平19、37、43、62倍。用药后发热和应用抗生素的平均时间，在对照组需35d，而用重组人粒系克隆刺激因子组仅需1d。
(7)适当选用升白细胞药物维生素B4、维生素B6、鲨肝醇、复方6-氨基嘌呤、复方核苷酸钠、利血生、碳酸锂有升白细胞作用，可选用1～2种应用。但有人认为此类药物疗效不肯定，且疗效只是暂时的，故应针对不同病因适当选用，对有肿瘤性疾病者不宜滥用。
（史慧徐伟）
