1707年，牛顿的代数讲义经整理后出版，定名为《普遍算术》。他主要讨论了代数基础及其（通过解方程）在解决各类问题中的应用。书中陈述了代数基本概念与基本运算，用大量实例说明了如何将各类问题化为代数方程，同时对方程的根及其性质进行了深入探讨，引出了方程论方面的丰硕成果，如，他得出了方程的根与其判别式之间的关系，指出可以利用方程系数确定方程根之幂的和数，即“牛顿幂和公式”。
牛顿对解析几何与综合几何都有贡献。他在1736年出版的《解析几何》中引入了曲率中心，给出密切线圆（或称曲线圆）概念，提出曲率公式及计算曲线的曲率方法。并将自己的许多研究成果总结成专论《三次曲线枚举》，于1704年发表。此外，他的数学工作还涉及数值分析、概率论和初等数论等众多领域。
在牛顿以前，墨子、培根、达·芬奇等人都研究过光学现象。反射定律是人们很早就认识的光学定律之一。近代科学兴起的时候，伽利略靠望远镜发现了“新宇宙”，震惊了世界。荷兰数学家斯涅尔首先发现了光的折射定律。笛卡尔提出了光的微粒说……
牛顿以及跟他差不多同时代的胡克、惠更斯等人，也象伽利略、笛卡尔等前辈一样，用极大的兴趣和热情对光学进行研究。1666年，牛顿在家休假期间，得到了三棱镜，他用来进行了著名的色散试验。一束太阳光通过三棱镜后，分解成几种颜色的光谱带，牛顿再用一块带狭缝的挡板把其他颜色的光挡住，只让一种颜色的光在通过第二个三棱镜，结果出来的只是同样颜色的光。这样，他就发现了白光是由各种不同颜色的光组成的，这是第一大贡献。
牛顿为了验证这个发现，设法把几种不同的单色光合成白光，并且计算出不同颜色光的折射率，精确地说明了色散现象。揭开了物质的颜色之谜，原来物质的色彩是不同颜色的光在物体上有不同的反射率和折射率造成的。公元1672年，牛顿把自己的研究成果发表在《皇家学会哲学杂志》上，这是他第一次公开发表的论文。
许多人研究光学是为了改进折射望远镜。牛顿由于发现了白光的组成，认为折射望远镜透镜的色散现象是无法消除的（后来有人用具有不同折射率的玻璃组成的透镜消除了色散现象），就设计和制造了反射望远镜。
牛顿不但擅长数学计算，而且能够自己动手制造各种试验设备并且作精细实验。为了制造望远镜，他自己设计了研磨抛光机，实验各种研磨材料。公元1668年，他制成了第一架反射望远镜样机，这是第二大贡献。公元1671年，牛顿把经过改进得反射望远镜献给了皇家学会，牛顿名声大震，并被选为皇家学会会员。反射望远镜的发明奠定了现代大型光学天文望远镜的基础。
同时，牛顿还进行了大量的观察实验和数学计算，比如研究惠更斯发现的冰川石的异常折射现象，胡克发现的肥皂泡的色彩现象，“牛顿环”的光学现象等等。
牛顿还提出了光的“微粒说”，认为光是由微粒形成的，并且走的是最快速的直线运动路径。他的“微粒说”与后来惠更斯的“波动说”构成了关于光的两大基本理论。此外，他还制作了牛顿色盘等多种光学仪器。
牛顿是经典力学理论的集大成者。他系统的总结了伽利略、开普勒和惠更斯等人的工作，得到了著名的万有引力定律和牛顿运动三定律。
在牛顿以前，天文学是最显赫的学科。但是为什么行星一定按照一定规律围绕太阳运行？天文学家无法圆满解释这个问题。万有引力的发现说明，天上星体运动和地面上物体运动都受到同样的规律——力学规律的支配。
早在牛顿发现万有引力定律以前，已经有许多科学家严肃认真的考虑过这个问题。比如开普勒就认识到，要维持行星沿椭圆轨道运动必定有一种力在起作用，他认为这种力类似磁力，就像磁石吸铁一样。1659年，惠更斯从研究摆的运动中发现，保持物体沿圆周轨道运动需要一种向心力。胡克等人认为是引力，并且试图推导引力和距离的关系。
1664年，胡克发现彗星靠近太阳时轨道弯曲是因为太阳引力作用的结果；1673年，惠更斯推导出向心力定律；1679年，胡克和哈雷从向心力定律和开普勒第三定律，推导出维持行星运动的万有引力和距离的平方成反比。
牛顿自己回忆，1666年前后，他在老家居住的时候已经考虑过万有引力的问题。最有名的一个说法是：在假期里，牛顿常常在花园里小坐片刻。有一次，象以往屡次发生的那样，一个苹果从树上掉了下来……
一个苹果的偶然落地，却是人类思想史的一个转折点，它使那个坐在花园里的人的头脑开了窍，引起他的沉思：究竟是什么原因使一切物体都受到差不多总是朝向地心的吸引呢？牛顿思索着。终于，他发现了对人类具有划时代意义的万有引力。
牛顿高明的地方就在于他解决了胡克等人没有能够解决的数学论证问题。1679年，胡克曾经写信问牛顿，能不能根据向心力定律和引力同距离的平方成反比的定律，来证明行星沿椭圆轨道运动。牛顿没有回答这个问题。1685年，哈雷登门拜访牛顿时，牛顿已经发现了万有引力定律：两个物体之间有引力，引力和距离的平方成反比，和两个物体质量的乘积成正比。
当时已经有了地球半径、日地距离等精确的数据可以供计算使用。牛顿向哈雷证明地球的引力是使月亮围绕地球运动的向心力，也证明了在太阳引力作用下，行星运动符合开普勒运动三定律。
在哈雷的敦促下，1686年底，牛顿写成划时代的伟大著作《自然哲学的数学原理》一书。皇家学会经费不足，出不了这本书，后来靠了哈雷的资助，这部科学史上最伟大的著作之一才能够在1687年出版。
牛顿在这部书中，从力学的基本概念（质量、动量、惯性、力）和基本定律（运动三定律）出发，运用他所发明的微积分这一锐利的数学工具，不但从数学上论证了万有引力定律，而且把经典力学确立为完整而严密的体系，把天体力学和地面上的物体力学统一起来，实现了物理学史上第一次大的综合。
牛顿的研究领域非常广泛，他除了在数学、光学、力学等方面做出卓越贡献外，他还花费大量精力进行化学实验。他常常六个星期一直留在实验室里，不分昼夜的工作。他在化学上花费的时间并不少，却几乎没有取得什么显著的成就。为什么同样一个伟大的牛顿，在不同的领域取得的成就竟那么不一样呢？
其中一个原因就是各个学科处在不同的发展阶段。在力学和天文学方面，有伽利略、开普勒、胡克、惠更斯等人的努力，牛顿有可能用已经准备好的材料，建立起一座宏伟壮丽的力学大厦。正象他自己所说的那样“如果说我看得远，那是因为我站在巨人的肩上。”而在化学方面，因为正确的道路还没有开辟出来，牛顿没法走到可以砍伐材料的地方。
牛顿在临终前对自己的生活道路是这样总结的：“我不知道在别人看来，我是什么样的人；但在我自己看来，我不过就象是一个在海滨玩耍的小孩，为不时发现比寻常更为光滑的一块卵石或比寻常更为美丽的一片贝壳而沾沾自喜，而对于展现在我面前的浩瀚的真理的海洋，却全然没有发现。”
这当然是牛顿的谦逊。
牛顿并不善于教学，他在讲授新近发现的微积分时，学生都接受不了。但在解决疑难问题方面的能力，他却远远超过了常人。还是学生时，牛顿就发现了一种计算无限量的方法。他用这个秘密的方法，算出了双曲面积到二百五十位数。他曾经高价买下了一个棱镜，并把它作为科学研究的工具，用它试验了白光分解为的有颜色的光。
开始，他并不愿意发表他的观察所得，他的发现都只是一种个人的消遣，为的是使自己在寂静的书斋中解闷，他独自遨游于自己所创造的超级世界里。后来，在好友哈雷的竭力劝说下，才勉强同意出版他的手稿，才有划时代巨著《自然哲学的数学原理》的问世。
作为大学教授，牛顿常常忙得不修边幅，往往领带不结，袜带不系好，马裤也不纽扣，就走进了大学餐厅。有一次，他在向一位姑娘求婚时思想又开了小差，他脑海里只剩下了无穷量的二项式定理。他抓住姑娘的手指，错误的把它当成通烟斗的通条，硬往烟斗里塞，痛得姑娘大叫，离他而去。牛顿也因此终生未娶。
牛顿从容不迫地观察日常生活中的小事，结果作出了科学史上一个个重要的发现。他马虎拖沓，曾经闹过许多的笑话。一次，他边读书，边煮鸡蛋，等他揭开锅想吃鸡蛋时，却发现锅里是一只怀表。还有一次，他请朋友吃饭，当饭菜准备好时，牛顿突然想到一个问题，便独自进了内室，朋友等了他好久还是不见他出来，于是朋友就自己动手把那份鸡全吃了，鸡骨头留在盘子，不告而别了。等牛顿想起，出来后，发现了盘子里的骨头，以为自己已经吃过了，便转身又进了内室，继续研究他的问题。
但是由于受时代的限制，牛顿基本上是一个形而上学的机械唯物主义者。他认为运动只是机械力学的运动，是空间位置的变化；宇宙和太阳一样是没有发展变化的；靠了万有引力的作用，恒星永远在一个固定不变的位置上……
随着科学声誉的提高，牛顿的政治地位也得到了提升。1689年，他被当选为国会中的大学代表。作为国会议员，牛顿逐渐开始疏远给他带来巨大成就的科学。他不时表示出对以他为代表的领域的厌恶。同时，他的大量的时间花费在了和同时代的著名科学家如胡克、莱布尼兹等进行科学优先权的争论上。
晚年的牛顿在伦敦过着堂皇的生活，1705年他被安妮女王封为贵族。此时的牛顿非常富有，被普遍认为是生存着的最伟大的科学家。他担任英国皇家学会会长，在他任职的二十四年时间里，他以铁拳统治着学会。没有他的同意，任何人都不能被选举。
晚年的牛顿开始致力于对神学的研究，他否定哲学的指导作用，虔诚地相信上帝，埋头于写以神学为题材的著作。当他遇到难以解释的天体运动时，竟提出了“神的第一推动力”的谬论。他说“上帝统治万物，我们是他的仆人而敬畏他、崇拜他”。
1727年3月20日，伟大艾萨克·牛顿逝世。同其他很多杰出的英国人一样，他被埋葬在了威斯敏斯特教堂。他的墓碑上镌刻着：
让人们欢呼这样一位多么伟大的人类荣耀曾经在世界上存在。
