薛仁贵为薛安都的六世孙，属于河东薛氏家族，但是到他的一辈已经没落。父亲薛轨早丧，虽自幼家贫，但是习文练武，刻苦努力，天生臂力过人．但是生于乱世之中，未有什么发展，长大务农，娶妻柳氏，生得一副大饭量。到30岁的时候，记载中描写他穷困不得志，希望迁移祖坟，以希望带来好运，他的妻子说：“有本事的人，要善于抓住时机。现在当今皇帝御驾亲征辽东，正是需要猛将的时候，你有这一身的本事，何不从军立个功名？等你富贵还乡，再改葬父母也不迟！”仁贵听了，觉得有道理，就告别妻子，去新绛州城里找张士贵将军，应征入伍，开始了他驰骋沙场40年的传奇经历。
显庆三年（658年），唐高宗李治命程名振征讨高句丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城（位于今辽宁浑河一带）击败高句丽军，斩首三千余级。第二年，薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高句丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，直取敌将。那个敌将慑于薛仁贵勇武，来不及放箭，即被薛仁贵生擒。不久，薛仁贵与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。
龙朔元年（661年），一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。唐高宗诏郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓回纥。临行，唐高宗特在内殿赐宴，席间唐高宗对薛仁贵说；“古善射有穿七札者，卿试以五甲射焉。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。唐高宗大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后，回纥九姓拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓回纥大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”从此，回纥九姓衰败，不再为边患。
乾封元年（666年），高句丽莫离支泉盖苏文死，其子于泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高句丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高句丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高句丽军截为两断奋击，斩首5000余级，并乘胜攻占高句丽南苏、木底、苍岩三城，与泉男生相遇。对此，唐高宗特下诏慰勉薛仁贵。接着，薛仁贵又率两千人，进攻高句丽重镇扶余城，这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：兵“在善用，不在众”，于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共杀敌万余人，攻拔扶余城，一时声威大振，扶余川40余城，纷纷望风降附。这时，唐又派李绩为大总管由他道乘机进攻高句丽。薛仁贵也沿海继进，与李绩合兵于平壤城，高句丽降伏。
薛仁贵任安东都护时，吐蕃渐趋强盛，击灭了慕容鲜卑建立的吐谷浑，又侵略唐西域地区。为此，唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总管，并以阿史那道真、郭待封为副将，率军十余万人，征讨吐蕃。薛仁贵奉命西行，军至大非川（今青海共和县西南切吉平原；一说今青海湖西布哈河），将趋乌海（今青海光海县西南苦海），薛仁贵对阿史那道真和郭待封说：“乌海地险而瘴，吾人死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非岭宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道掩贼不整，灭之矣。”郭待封自愿留守，薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。
薛仁贵安排好后，率部前往乌海，及至河口，遇吐蕃守军数万人，薛仁贵率军一阵冲杀，斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头，鼓行而西，直逼乌海城，然后派千余骑兵回大非川接运辎重，但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济，退军大非川。至此，吐蕃调集40万大军前来进攻，唐军抵敌不住，大败。但吐蕃并不穷逼，以唐军不深入为条件与唐议和，薛仁贵不得已应允，然后率败军东归。战后，他因败绩被免为庶人。
不久，高句丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管，以经略辽东。任内，薛仁贵因事违法，贬象州，后遇赦免而还。
薛仁贵晚年，吐蕃势力向北发展，阻断瓜（治今甘肃安西东南）、沙（治今甘肃敦煌），同时，突厥也不断侵扰唐北境。这时，唐高宗念及薛仁贵功劳而召见他，之后，任用他为瓜州长史，右领击突厥。突厥闻薛仁贵复起为将，都非常害怕，不敢当其锋，一时奔散。薛仁贵乘势进击，大破突厥，斩首万余级，俘获两万人，及牛马羊三万余头。
刚当成小兵不久，薛仁贵就凭借自己的勇猛立功了，贞观十九年（645），唐太宗于洛阳出发出征高句丽。同年三月，在辽东安地战场上，唐朝将领刘君邛被敌军团团围困，无法脱身，无人能救，在此危难时刻，薛仁贵单枪匹马挺身而出，直取高句丽一将领人头，将头悬挂于马上，敌人观之胆寒，遂退，刘君邛被救．想一想他只是唐军的一个小兵，但敢为大将之事，勇气甚佳，本领更佳，此役过后，薛礼名扬军中。
随后不久，薛仁贵在安市之战中把自己的武艺发挥的淋漓尽致，凭此一战，完全可以说他是唐朝武力第一猛将。贞观十九年（645）四月，唐军前锋进抵高句丽，不断击败高句丽守军，六月，至安市，高句丽莫离支遣将高延寿、高惠真率大军25万依山驻扎，抗拒唐军。唐太宗视察地形后，命诸将率军分头进击。此战薛仁贵可能是要把握机会出名，于是身着奇装异服，与其他士兵不一样的白衣，手持方天画戟（历史明确记载，他才是使用方天画戟这种武器的名将）腰挎两张弓，单骑冲阵，一个人杀入敌人25万大军的阵势里面，打的敌人是阵型混乱而无法战，高延寿、高惠真屡次想重新组织队列杀起来，可是被薛仁贵冲杀的七零八落，唐军大举跟进，高句丽军大败。战时，李世民在远远的地方已经望见那个白袍小将在人山人海中精彩搏杀，非常惊讶，接着就是惊喜，于是战后，李世民立即召见还只是小兵的薛仁贵，赐马二匹，绢40匹，生口10人为奴，并提拔为游击将军、云泉府果毅，一个身无任何官职的小兵被皇帝亲自召见，可见实力非同小可。
后来唐军被困在安市城，江夏王李道宗献策派兵偷袭平壤，以调虎离山之计将安市城敌军引向平壤一线，以攻取安市城。因为皇帝在军中，长孙无忌极力劝阻，恐皇帝安危，不敢偷袭平壤，未成。加之李绩大放厥词，破城之日，屠杀城内军民百姓，以至于守城将士更加齐心合力，此后久攻不克，后值冬天大雪，粮草不济，隧撤退。途中，李世民对薛仁贵说了这样的一番话：“朕旧将并老，不堪受阃外之寄，每欲抽擢骁雄，莫如卿者。朕不喜得辽东，喜得卿也。”意思是我的将领们都老了，现在遇到战事已经不堪忍受这种重负了，我想挑选年轻能干的将军，没有比得过你的了，这次征伐，就算得到辽东也不是我高兴的，最高兴的是能得到你这样的一个人才。”太宗“朕不喜得辽东，喜得卿也。”几乎成了名言．拿尽辽东大地，百万领土来评价薛仁贵，可以看出他的能力．又提升为右领军中郎将。
当然，回到中原以后，薛仁贵被委以重任，统领宫廷禁卫军被派驻扎玄武门，宫廷禁卫军虽不是职位特别高的官，但那是守卫皇帝的安全工作，是很拉风，很酷，而且很重要的职位，一个农民出身的士兵而且没有任何家庭背景和人际关系的人，可以被皇帝这样信任，足可见其忠义与实力，加上那是唐太宗得天下的门，也能看出意义非凡，这个“守天下之门”日后他也做到了。就这样没什么战事，薛仁贵守了12年半的玄武门，途中千古一帝唐太宗也去世了，纵观薛仁贵起家，是唐太宗亲自发现了这块埋在土里的金子，但是真正给了他叱咤风云的军事舞台的人是唐太宗的儿子，雄韬大略的唐高宗。唐高宗永徽五年（654），闰五月初三夜，天降大雨，山洪暴发。水冲至玄武门，保护皇帝的人大多都已逃命去了，薛仁贵很愤怒，说：“安有天子有急，辄敢惧死？”然后薛仁贵冒死登门框向皇宫大呼以救高宗。高宗感其恩，说：“赖得卿呼，方免沦溺，始知有忠臣也。”多亏靠了你，我才没有被水溺死，我才知道这世上有忠臣啊。并特赐御马一匹。根据记载，这次山洪附近死了几千人。幸好薛仁贵在，否则中国历史可能就该改变了。唐高宗非常感谢薛仁贵，以至于日后多次提起这事，这件功劳也许大家认为不是什么开疆扩土的大功，但是皇帝认为这功很大，毕竟是救了自己一命，从此薛仁贵的人生上了一个新台阶。
