前列腺癌是全球第六大恶性肿瘤,年发病人数约为400000,骨骼系统是其转移最常累及的靶器官,常累及脊柱、胸骨、骨盆和肋骨。与乳腺癌溶骨性骨转移不同,前列腺癌骨转移绝大多数是成骨性骨转移。骨转移患者临床上可以出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫以及高钙血症等表现,严重影响生活质量。了解前列腺癌骨转移的机制可以帮助我们更加有效地治疗这种疾病。
前列腺癌骨转移是癌细胞一系列活动的结果:前列腺癌细胞先突破基底膜,通过附着、运动和侵润进入血液或淋巴循环,部分癌细胞在循环系统中得以存活并随着血液或淋巴循环分布到全身,到达骨骼系统的癌细胞会产生黏附分子(如α2β1integrin)与骨髓间质细胞及骨基质附着,刺激产生血管生成因子和骨再吸收因子,促进肿瘤形成骨转移病灶。这一系列活动对转移病灶的形成是缺一不可的,幸好只有极少数癌细胞能完成整个过程从而形成转移灶。
前列腺癌骨转移好发于富含红骨髓的骨骼,因为红骨髓的血流十分丰富,这使得大量肿瘤细胞随血液到达骨骼表面。曾有学者试图从骨骼系统的血流特点来解释前列腺癌为何好发骨转移。Batson描述了在下腰椎和前列腺之间存在门静脉样的静脉系统,并据此认为这是前列腺癌好发下腰椎转移的原因之一。虽然这种学说并未被广泛认同,但是Bubendorf等的尸检研究报告为这种学说提供了佐证,他们进行了超过19000例的尸检,其中1589例有前列腺癌,结果发现血行转移的前列腺癌超过90%存在骨转移,并且下腰椎是骨转移最容易出现的部位,统计分析还发现有肺转移者发生骨转移的机会反而降低。
“种子和土壤理论”形象地说明了前列腺癌骨转移的机制。那么它的具体内容是什么呢?
Batson等的学说只能部分解释前列腺癌好发骨转移的原因。近年来,随着各种前列腺癌骨转移动物模型的应用,1889年StephanPaget提出的“种子和土壤理论”越来越引起学者们的重视。该理论提出,肿瘤毫无疑问是经过血液传播到身体各处的,但是它只能在体内的某些器官发病。癌细胞的扩散就像种子的传播一样,只有当它们找到适当的环境或土壤的时候,它们才会留下来生根发芽。即只有具有转移能力的肿瘤细胞运行至适宜的器官微环境中,肿瘤转移才能形成。肿瘤转移是转移性癌细胞与宿主器官(组织)相互作用、特异选择的结果。简言之,具有转移潜能的肿瘤细胞是种子,微环境是土壤。Nemeth等采用严重联合免疫缺陷(SCID)鼠的人类前列腺癌骨转移模型研究发现,与人类其他器官相比,骨骼的微环境更适合前列腺癌细胞的生长。另外,骨骼系统储存了大量未活化的生长因子,包括转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)I和II、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)以及钙等,在骨转移时这些因子被释放和活化,为癌细胞的生长提供了肥沃的“土壤”。
正常情况下,成人骨骼系统的骨吸收和骨形成处于动态平衡状态中,这是靠破骨细胞和成骨细胞的顺序工作来完成的,破骨细胞和成骨细胞的活性在机体多种因素的调节下维持骨的正常代谢过程。
破骨细胞源自单核巨噬细胞系统中的前体细胞,激活的破骨细胞吸收骨质,最终走向凋亡。破骨细胞的形成和活性受到各种细胞因子和激素的调节,其中间质细胞或成骨细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)和核因子κB受体活化配体(RANKL)对破骨细胞的形成起重要的作用。RANKL是肿瘤坏死因子家族的成员之一,在骨髓间质细胞和成骨细胞的表面表达,激活的T细胞使之释放,并与破骨细胞前体细胞表面受体RANK结合,导致破骨细胞的形成及活化。大多数促进骨吸收的因子,如甲状旁腺激素、1,25-双氢维生素D3及前列腺素等,都是通过增加骨髓间质细胞和成骨细胞表达RANKL来诱导破骨细胞的形成和活化,在RANKL或RANK基因敲除的鼠模型中缺乏破骨细胞,从而导致严重的骨骼石化症。
成骨细胞源自间叶干细胞,核心结合因子-α1(CBF-α1)对于成骨细胞的分化是至关重要的,它引发与成骨细胞分化有关的多数基因的表达,在缺乏CBF-α1基因的动物模型中骨骼不会发育。许多因子能促进成骨细胞的形成和生长,包括血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及转化生长因子-β(TGF-β)等。
科研人员采用Northern杂交技术,检测了前列腺癌组织中癌基因C-erbB-2和肿瘤抑制基因P53的表达情况。结果显示,P53在前列腺癌发生与发展中可能有重要的生物学作用。采用PCR-变性聚丙烯酰胺凝胶电泳和硝酸银染色技术,对前列腺癌组织染色体8p22-p12区域特定位点进行等位基因杂交性丢失分析,提示8p22-p12区域特定位点进行等位基因杂交性丢失与前列腺癌的发生和发展有密切关系。他们还采用免疫组织细胞化学技术,检测前列腺癌增生组织中胰岛素样生长因子-Ⅰ受体和血管内皮生长因子的表达与分布状况,表明胰岛素样生长因子-Ⅰ受体和血管内皮生长因子在前列腺癌发生或发展中可能有重要作用。