随着《新青年》对旧文化的批驳、新的东西的宣扬，国人尤其是青年学生和部分知识分子感到，就文化谈文化，而社会没有其他相应的改变，文化的更新将会是一件很难兑现的事情。思想启蒙后的人们，自然将视野转向了政治领域。此时的《新青年》团队，也面临这样的选择，是坚持只谈文化，还是应该议论时政。本来，在《新青年》调整编辑部时，陈独秀与胡适曾有“20年不谈政治”的约定。可是，目睹国内情势，陈独秀看到了介入政治评论的必要性。二人就此发生了分歧，胡适当然是要陈独秀记得当初的约定，不要涉足政治。而陈独秀告诉胡适，目下的情势，即使我们不谈政治，实质上却无时无刻不处于政治的搅扰中，谈政治是个无论如何也避不开的问题。二人发生分歧的结果是，创立《每周评论》杂志，以政治评论、政治改革等为主要内容。
此后的陈独秀发表了大量的关于政治领域的文章。除了一如既往地批判封建专制和反对帝国主义对中国的侵略之外，他还写了一些与苏俄十月革命相关的社会主义运动的文章。这些文章在胡适看来，早已经有介入直接的社会运动的因素。他认为老友陈独秀已经走在了一条危险的道路上，这不但将给陈独秀个人带来麻烦，也会给他们创办的刊物带来威胁。所以，他多次坦诚向陈独秀说出了自己的看法，希望老友能回归到知识分子身份，回归文化领域的工作，而不要涉及政治领域。
此时，陈独秀一手促成的新文化运动，自是引起了守旧派不少人的反对、嫉恨。加上陈独秀那火暴刚烈、不拘小节的性格，就是在北大的教师内部，也渐渐对他有了嫌隙。就在这时，一则关于陈独秀狎妓抓伤妓女下体的消息传了开来。深深了解陈独秀性格的胡适一看就知道这是谣言，因为，他知道像陈独秀这般性格的人，敌人只有从私事上这样不大不小而又能造成绝对杀伤力的方面入手，让陈独秀不屑质辩、无力质辩，陷入谣言的纠缠中慢慢磨蚀他的精气神。可是，最终，尽管胡适向同事们表示了自己的怀疑，但处于风口浪尖的北大和蔡元培，最终还是无奈地以委婉的方式解除了陈独秀的职务。胡适对于陈独秀的被解除职务，一直耿耿于怀，对蔡元培的无奈和被利用感到十分惋惜。
种种原因，二人观念的分歧随着时间的流逝越益加大。
五四运动爆发了。实质已脱离北大的陈独秀自是高兴万分，他表明了支持学生的立场，并立刻将这一消息分享给了远在上海陪杜威做巡讲的胡适。胡适对学生参与新文化运动当然持支持态度，但对“五四”中的罢课，乃至纵火等行为，则非常反对。尤其是当天运动的领导者傅斯年、罗家伦等都是自己平时十分喜爱的学生，他们竟然做出了这样的举动，他十分生气。事后他将傅斯年、罗家伦叫来训斥了一顿。当然，此时的胡适对陈独秀的涉入政治太深，更是忧虑。
二人虽同为新文化运动的领袖，此时，二人也许是因为知识背景，乃至性格气质的原因，对同一件事情产生了很大的认知差异。二人的分歧一步步加大。胡适深受导师杜威的实验主义影响，认为社会的变革必将是一点一滴地渐进变化，不可能有一个暴风骤雨似的根本解决办法。由此，他大力在刊物上介绍杜威的实验主义，宣扬自己关于社会改造的看法。“五四”之后的陈独秀，受学生运动的影响或者启发，看到了直接行动的希望，既然学生们能够通过启蒙鼓动起来参与社会行动，那么，鼓动市民们起来介入政治改变国势又何尝不可呢？于是，1919年6月11日，他来到了北京崇文门外的新世界向市民散发了自己的《北京市民宣言》，号召大家起来介入政治，就政治问题发出自己的声音乃至行动起来。陈独秀当场被逮捕。
作为新文化运动的领袖，陈独秀的被捕立刻引起了整个社会的关注。老友胡适虽然不赞同陈独秀的做法，但对政府当局的如此举措十分不满，他立刻投入到了对陈独秀的营救活动中。陈独秀后来在多方的努力下被释放。二人老友关系如初，但思想领域的分歧进一步加大。二人甚至有时见面就争吵起来。一向温和的胡适在争吵中的激烈情绪更甚，甚至出现过几次拂袖而去的情形。
1920年，陈独秀南下来到上海，商谈建立中国共产党组织等事宜。此时的《新青年》已经开始面向广大工人群众宣传社会主义。胡适宣扬的杜威的实验主义逐渐在刊物少了版面，乃至慢慢失去声音。陈独秀越益走向政治，胡适对之惋惜不已，二人的分歧日渐加大。但陈独秀还是希望胡适能经常给刊物撰写文章，多次去信索稿、谈自己对刊物转向的理念和看法等。胡适碍于情面，除了写过少数几篇无关痛痒的诗文外，与《新青年》渐渐分离。在北京的《新青年》原来的一群同人，在胡适的影响下，也不同意陈独秀的办刊方针。这让陈独秀对胡适非常不满，认为胡适有些故意与他为难，性格耿介的他竟然在给一朋友的去信中说要与胡适绝交，同时，他与北京的不少朋友也渐渐断了联系。后来，《新青年》逐渐变成了中国共产党的机关报，他与胡适至此，在观念上，完全处于对立状态。当然，虽然陈独秀申言要与胡适绝交，但二人仍有往来。
没过多久，胡适跟着陈独秀“下水”。1922年胡适创办了《努力周刊》，开始介入政治。不过，他的政治主张与陈独秀完全不同。他寄希望于北洋政府当局，认为行“好人政治”，进行联省自治，可以得到好的效果。此时，陈独秀对胡适的这些主张非常不赞成，认为胡适对政治的看法十分不成熟，太一厢情愿，遂对之进行了批评。二人的“干仗”情形，在见面时，也互不遮掩。你说你的马克思、社会主义如何如何，我说我的实验主义如何如何，只是彼此都处于一种自说自话的状态，谁也说服不了谁，多以不欢而散去。
没过多久，陈独秀在上海被捕，这是陈独秀一生中的第二次被捕。胡适再次加入了营救陈独秀的行列。陈独秀这次是在法租界被捕的，也许是对外国侵略者的愤恨，也许是对老友的殷切关心，温和的胡适为了言论自由，竟然少有地骂起了人，直斥法国租界当局“不要脸”。陈独秀在多方营救下，很快出狱。
此后的很长时间里，二人的直接联系渐次减少，彼此专注于自己的事情。之前的分歧一如既往。陈独秀领导中国共产党进行了多方革命的探索，胡适依然为着自己的宪政梦想与国民党当局进行抗争。二人彼此都经历了各自生涯中的波澜起伏。1927年之后，陈独秀自是成为国民党当局通缉的对象，处于隐居潜伏的状态；胡适对时政的批评和主张也让他成了国民党当局的眼中钉，亦因其政治主张不符合时下青年日益高涨的革命要求，失去了青年眼中文化领袖的光环。
陈独秀终因叛徒的出卖，于1932年被国民党当局捕获。胡适一如既往，开始了对陈独秀的营救、说情事宜：给当时要人去信，申明陈独秀作为文化领袖对国人的影响力；同时，在媒体上呼吁对陈独秀进行公开审判，以免国民党当局于军事法庭秘密处置陈独秀。
陈独秀对胡适的帮助感怀在心。此时的陈独秀，已经经历过政治的洗礼，一方面坦然面对即将到来的审判；一方面确实觉得自己不适合搞政治运动，而更适合于在文化领域做一些事情。当然不可避免的是，毕竟作为中国文化领域、政治领域里的风流人物，身陷囹圄的他，也有孤独之感。胡适一次路过南京因为行色匆匆而未来得及去监狱看望他，陈独秀因此而暴怒。这怒气里，表面自是针对胡适，但多是对自己孤独的愤懑，更多的则是对胡适这一老朋友的深深珍惜。二人的嫌隙很快冰释，情谊回归温暖，虽然不是能经常见面，但彼此的信任回来了，时光似乎又回到了1919年以前。
七七事变后，日寇步步进逼南京。老友们都为陈独秀的安危担心，纷纷为他的早日出狱行动。胡适这一次依然四处为陈独秀奔波。这一次，一向气质高昂伟丈夫形象的陈独秀，流露了内心的感激和柔情，他诚挚地对胡适说：“适之，我每次吃官司，都给你添麻烦……”
陈独秀出狱后，不再加入任何政治团队或者组织，生活上仅靠自己的少量稿费和他人有限的捐助维持。而胡适则为了抗日远赴美国担任驻美大使，他仍然多次为了陈独秀的生计支着献策。国家处于危难关头，二人联系时断时续，但情谊依旧。
晚年的陈独秀，回顾自己的一生，发表了不少极具思想性的文章。此时的陈独秀俨然回归到了新文化运动时期，这颗睿智的头脑，又一次向祖国深情深刻地发出了自己的呐喊。后来的胡适读到陈独秀的这些文章，深为他的洞见感动。
他们这两位挚友，彼此屡经周折，但最终都依然行进在新文化运动的道路上。
